Una terapia già utilizzata in una malattia genetica rara, la fibrosi cistica, potrebbe offrire una nuova prospettiva anche per alcuni pazienti affetti da sindrome del QT lungo di tipo 2 (LQT2), una malattia cardiaca ereditaria associata al rischio di arresto cardiaco.
È quanto emerge dai risultati dello studio MAST2, una sperimentazione clinica di fase 2 pubblicata sull’European Heart Journal, che ha valutato l’effetto del lumacaftor, somministrato in combinazione con ivacaftor, in pazienti portatori di specifiche varianti del gene KCNH2, che codifica per il canale cardiaco del potassio hERG, fondamentale per la corretta attività elettrica del cuore. Alcune varianti patologiche di KCNH2 alterano la funzione di questo canale, aumentando così il rischio di aritmie potenzialmente pericolose.
Il lavoro nasce dall’incontro tra ricerca di base, medicina traslazionale e sperimentazione clinica e rappresenta un esempio di approccio terapeutico costruito a partire dal meccanismo molecolare della malattia.
Nel trial clinico, coordinato da Lia Crotti e Peter Schwartz dell’Irccs Istituto Auxologico Italiano, sono stati arruolati 16 pazienti adulti con Sindrome del QT Lungo e varianti del gene KCNH2 causanti un difetto di trafficking, ossia la proteina mutata non riesce a raggiungere la membrana cellulare dove deve svolgere la sua funzione. I pazienti sono stati trattati per sette giorni in ambiente ospedaliero e sottoposti a monitoraggio elettrocardiografico continuo, con ECG seriati, Holter a 12 derivazioni e telemetria. Il trattamento è risultato sicuro e ha prodotto una riduzione statisticamente significativa dell’intervallo QT. Il prolungamento dell’intervallo QT è l’alterazione elettrocardiografica tipica della malattia e maggiore è l’intervallo QT, maggiore è il rischio aritmico. Per cui questo farmaco riducendo il QT potrebbe avere un potenziale beneficio sul rischio aritmico, da verificare in studi successivi. L’effetto è risultato particolarmente evidente nei pazienti che presentavano un QTc iniziale più lungo, che sono poi i pazienti a più alto rischio aritmico e che quindi hanno maggior necessità di terapie aggiuntive.
Per i primi cinque partecipanti sono stati inoltre generati cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (hiPSC-CM), nell’ambito della componente traslazionale dello studio coordinata da Massimiliano Gnecchi della Fondazione Policlinico San Matteo di Pavia e Università degli Studi di Pavia. Questi modelli cellulari paziente-specifici sono stati utilizzati per studiare direttamente l’effetto del farmaco sul canale del potassio (hERG) codificato dal gene KCNH2. Le risposte osservate a livello cellulare sono risultate concordanti con quelle cliniche.
“Il valore dello studio MAST2 risiede quindi non soltanto nell’evidenza di una risposta clinica al farmaco, e quindi nella possibilità di disporre in futuro di una nuova opzione terapeutica per alcuni pazienti con Sindrome del QT Lungo di tipo 2, ma anche nel modello di ricerca proposto: è il primo trial clinico che valuta parallelamente la risposta in ambito sperimentale e sui pazienti. La concordanza osservata tra risultati cellulari e clinici sostiene la possibilità di sviluppare, per alcune aritmie ereditarie, strategie terapeutiche basate sul meccanismo specifico determinato dalla singola variante genetica” commenta la prof.ssa Lia Crotti, direttrice della Scuola di specializzazione in Medicina dello sport e dell’esercizio fisico dell’Università di Milano-Bicocca e Direttore della U.O. di Riabilitazione cardiologica dell’Auxologico San Luca di Milano.
Alla domanda che sorge spontanea “Come avete fatto a decidere di studiare il lumacaftor, una molecola solitamente impiegata per la fibrosi cistica, in ambito cardiaco?”, il prof. Peter Schwartz, Direttore del Centro per lo studio e la cura delle aritmie cardiache di origine genetica di Auxologico, risponde:
«Noi siamo da tempo alla ricerca di nuovi farmaci per quei pazienti con Sindrome del QT lungo (LQTS) che non sono protetti dalle terapie tradizionali e ci siamo concentrati su molecole già in uso per altre patologie perché questo significa avere a che fare con farmaci già usati clinicamente e quindi sicuri e non pericolosi. Sapevamo che nella LQTS di tipo 2 (LQT2) uno dei meccanismi principali della malattia è un difetto di “trafficking”, cioè le proteine mutate non riescono ad arrivare alla membrana delle cellule cardiache. Abbiamo quindi cercato tra le molecole note per correggere i difetti di trafficking e abbiamo scelto il lumacaftor che è da anni usato per la fibrosi cistica. Abbiamo prima visto sperimentalmente, nel 2018, che era in grado di correggere il difetto nelle cellule cardiache di nostre pazienti con LQT2. A questo punto, consapevoli del profilo di sicurezza del farmaco già in uso, abbiamo effettuato il vero e proprio trial clinico, il primo del genere al mondo. In altre parole, non ci siamo arrivati per caso ma seguendo una precisa strategia di ricerca, e questo paga sempre».
«Questo studio rappresenta il punto di arrivo di un percorso di ricerca iniziato quindici anni fa a Pavia, nell’ambito di una collaborazione scientifica con Singapore. Utilizzando cardiomiociti derivati dalle cellule staminali pluripotenti indotte di pazienti, avevamo identificato lumacaftor come possibile strategia terapeutica, studiandone nel dettaglio il meccanismo d’azione. Ci sono poi voluti diversi anni per perfezionare gli aspetti necessari a rendere possibile e sicuro il passaggio ai pazienti. Nello studio MAST2, la stessa ricerca attraverso cui abbiamo avuto la possibilità di verificare che gli effetti osservati nei cardiomiociti derivati dalle cellule dei pazienti fossero concordanti con quelli effettivamente riscontrati negli stessi pazienti durante l’assunzione del farmaco. Siamo particolarmente orgogliosi di questo percorso di ricerca traslazionale, che ha permesso di trasformare risultati ottenuti in laboratorio in una prospettiva terapeutica per pazienti selezionati», conclude il prof. Massimiliano Gnecchi, professore associato di Cardiologia presso l'Università di Pavia e direttore della struttura di “Cardiologia Traslazionale” del Policlinico San Matteo
Il prof. Schwartz aggiunge: “Un aspetto di grande rilievo etico è che i pazienti, tutti già protetti dalla terapia attuali e coscienti di non avere alcun beneficio personale dallo studio, hanno accettato di passare 8-9 giorni in ospedale nonostante gli impegni di lavoro per contribuire al progresso della ricerca ‘per altri pazienti’, dimostrando così la qualità che abbiamo creato nel nostro rapporto medico-paziente.”
Lo studio MAST2 è stato interamente finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) attraverso il grant AIFA TRS-2018-00001470. La ricerca ha coinvolto Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Università degli Studi di Milano-Bicocca, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo e Università degli Studi di Pavia.